药物成瘾严重危害成瘾者身心健康及社会稳定，其中强迫性用药作为成瘾的核心症状受到研究者广泛关注。而习惯性用药被认为是药物使用者从娱乐性用药到强迫性用药的关键转换阶段，因此研究习惯性用药的神经机制对解释成瘾机制以及遏制从娱乐性向强迫性用药发展具有重要意义。
习惯性行为是指不依赖于结果直接由刺激(stimulate)诱发反应(response)的自动化行为。以往研究表明，背侧纹状体(Dorsal striatum, DS)的多巴胺(dopamine, DA)系统参与习惯性觅/用药过程，但功能差异明显的D1和D2类DA受体在这一过程中的调控机制尚不清楚。此外，L型钙离子通道(L-type calcium channels, LTCCs)不仅可以调节神经元的活化，其关键亚型Cav1.2及Cav1.3能够直接与D1及D2受体形成信号通路参与学习记忆等行为。因此，阐明LTCCs-DA受体通路对可卡因习惯化觅/用药的调控作用将进一步揭示成瘾习惯化的神经生物学机制。
中国科学院心理健康重点实验室隋南研究组的助理研究员沈芳，在隋南的指导下，带领博士研究生段颖、硕士研究生金书博、张萌等人针对以上科学问题开展实验研究。利用可变间隔的自身给药行为训练大鼠形成可卡因习惯化觅药行为，在此基础上对比DS两个亚区背外侧纹状体(Dorsolateral striatum, DLS)与背内侧纹状体(Dorsomedial striatum, DMS)内D1、D2受体和Cav1.2、Cav1.3的蛋白表达变化。结果显示，与未形成习惯化组相比，习惯化组的DLS内D1受体及Cav1.2的表达含量显著升高；而DMS内D2受体及Cav1.3的表达含量则显著降低。这提示，在形成习惯化的过程中，上调的D1受体及Cav1.2可能使DLS更容易被激活，而DMS中下调的D2受体及Cav1.3可能使这一脑区被抑制或者功能减弱。DLS脑区的激活参与调节习惯化觅药行为的表达，这与前人研究一致。值得注意的是，本研究发现DMS可能以一种功能减弱的方式调控成瘾习惯化行为，这不仅肯定了DMS在习惯化行为中的关键作用，更说明以往研究中利用拮抗剂等行为药理手段检测DMS功能的局限性。此外，本研究揭示DLS与DMS的失衡状态也可能是习惯化用药行为产生的原因之一。并且，DS内LTCCs对可卡因习惯化觅药行为的调控作用可能具有亚型特异性。以上结果为探索习惯化用药行为形成的神经机制提供分子基础，胞内的通路机制还需进一步深入探索。
该研究得到国家自然科学基金(3117098)、国家自然青年基金(31500893)、国家基础研究项目(2015CB553501)以及国家自然基金重大项目(91332115)的支持。
该研究成果已于2017年7月发表在Neuroscience
https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.07.049
图一：大鼠经过9天训练形成习惯化及非习惯化觅药组
图二：习惯化组DLS脑区D1R及Cav1.2表达在总蛋白和膜蛋白水平都显著高于非习惯化组
图三：习惯化组DMS脑区D2R及Cav1.3表达在总蛋白和膜蛋白水平显著低于非习惯化组
